핵 내 전사인자와 유전자 발현억제 효소복합체 간의 상호작용이 히스톤 탈아세틸화에 미치는 영향
우리 몸의 세포는 단백질에 발생하는 다양한 화학적 변형인 번역 후 변형(PTM)을 통해 생명 현상을 정교하게 조절합니다. 그중에서도 유전자를 감싸는 히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화는 크로마틴 구조의 응축과 이완을 결정하여 유전자 발현에 결정적인 영향을 미칩니다. 아세틸화는 DNA와 히스톤 사이의 인력을 약화시켜 유전자 정보를 읽기 쉬운 상태로 만들고, 반대로 탈아세틸화는 이 구조를 다시 단단하게 묶어 유전자의 활성을 억제하는 역할을 수행함으로써 세포 내 항상성을 유지합니다. 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)는 암 환자에게서 과발현되는 경향이 있어 항암제 개발의 주요 타깃이 됩니다. 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)는 단독으로 존재하기보다 다른 효소들과 복합체를 이루어 활동하는데, 대표적으로 탈메틸화 효소인 LSD1, 그리고 CoREST 단백질과 결합한 LHC 복합체가 있습니다. 이 복합체는 암세포의 증식과 밀접하게 연관되어 있으며, 최근에는 이를 동시에 억제하는 듀얼 저해제 연구를 통해 종양의 크기를 효과적으로 줄일 수 있음이 확인되기도 했습니다. 하지만 이 복합체의 구체적인 작동 기제는 여전히 미지의 영역입니다. 전사인자인 스네일(Snail)은 암 전이를 촉진하는 단백질로 잘 알려져 있습니다. 흥미롭게도 스네일(Snail)의 특정 영역인 SNAG 도메인은 히스톤 H3 단백질의 구조를 모방하여 LHC 복합체 내의 LSD1 효소 활성 부위에 결합하는 특성을 보입니다. 그동안 스네일(Snail)은 단순히 효소의 기능을 방해하는 저해제로만 여겨졌으나, 최근 연구에서는 이 전사인자가 효소 복합체와 뉴클레오좀 사이에서 더 복잡하고 능동적인 상호작용을 주도하며 유전자 발현 억제 과정을 조율하고 있음이 밝리고 있습니다. 연구팀은 스네일(Snail)이 LHC 복합체의 활성에 미치는 영향을 규명하기 위해 특정 부위만 아세틸화된 정밀한 뉴클레오좀을 제작했습니다. 대장균을 이용해 추출한 히스톤 옥타머와 고체상 펩타이드 합성법으로 만든 아세틸화 테일을 소타제(Sortase) 효소로 연결하는 반합성 전략을 사용했습니다. 이를 통해 K9, K14, K27 등 다양한 지점이 아세틸화된 뉴클레오좀을 확보했으며, 이를 활용한 실험 결과 스네일(Snail)이 존재할 때 탈아세틸화 효율이 수십 배까지 비약적으로 증가함을 확인하여 전사인자의 새로운 기능을 증명했습니다. 이러한 활성 촉진의 원인은 스네일(Snail)과 LHC 복합체, 그리고 뉴클레오좀 사이의 다중결합 상호작용에 있습니다. 스네일(Snail)은 DNA의 특정 서열인 E-box에 결합하는 동시에 SNAG 도메인을 통해 LSD1과 상호작용하며 효소 복합체를 뉴클레오좀 근처로 유인합니다. 또한 뉴클레오좀 표면의 음전하 영역인 '애시딕 패치(Acidic Patch)'와 LSD1의 특정 아미노산 잔기들이 정전기적 인력을 형성함으로써, 효소 복합체가 히스톤 테일에 효과적으로 접근하여 기능을 수행할 수 있도록 안정적인 가교 역할을 수행하게 됩니다. 복합체의 구체적인 구조를 파악하기 위해 연구팀은 초저온 전자현미경(Cryo-EM) 기술과 알파폴드 시뮬레이션을 병행했습니다. 결합의 불안정성을 극복하기 위해 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)와 강하게 결합하는 하이드록삼산 작용기(Moiety)를 뉴클레오좀에 도입하여 복합체를 고정하는 전략을 세웠습니다. 이를 통해 얻은 고해상도 모델에서는 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)가 히스톤 테일 바로 옆에 위치하여 탈아세틸화를 수행하는 모습이 관찰되었으며, 이는 전사인자가 효소를 특정 유전자 위치로 정확히 전달하고 안착시킴을 시각적으로 증명한 결과입니다. 이번 연구는 전사인자 스네일(Snail)이 단순히 유전자 발현을 억제하는 신호 전달자에 그치지 않고, 후성유전학적 변화를 일으키는 효소 복합체의 핵심적인 길잡이 역할을 한다는 사실을 규명했습니다. 단백질 간의 정교한 다중 상호작용을 통해 유전체 정보를 조절하는 원리를 밝혀낸 것은 향후 암을 비롯한 다양한 질병의 메커니즘을 이해하고 새로운 치료 전략을 세우는 데 중요한 토대가 될 것입니다. 복잡한 생명 현상을 분자 수준에서 제어할 수 있는 가능성을 제시했다는 점에서 그 학술적 의의가 매우 큽니다.
