인간 뇌와 오가노이드 전사체를 활용한 알츠하이머병의 분자 기전 탐색
알츠하이머병은 아밀로이드 베타 플라크의 축적과 타우 단백질 엉킴을 주요 병리학적 특징으로 하는 대표적인 퇴행성 뇌 질환입니다. 하지만 이러한 단백질의 축적 현상만으로는 질병이 진행되는 복잡한 과정을 완벽하게 규명하기 어렵다는 한계가 오랫동안 존재해 왔습니다. 이에 따라 최근 연구들은 아밀로이드 베타 병리와 연관된 하위 신호 전달 체계를 전사체 수준에서 보다 정밀하게 들여다보려는 시도를 이어가고 있습니다. 특히 인간의 전사체 데이터를 대규모로 분석함으로써 질병의 발병 기전을 다각도에서 이해하려는 노력이 활발히 이루어지고 있는 추세입니다. 연구진은 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에서 공통적으로 변화하는 유전자를 찾기 위해 공개 데이터베이스인 GEO에서 추출한 독립적인 전사체 데이터셋을 분석하였습니다. 그 결과 145개의 유전자가 유의미한 변화를 보이는 것을 발견하였으며, 경로 분석을 통해 수용체 타이로신 키나아제(RTK) 신호 전달 경로가 가장 상위에 나타나는 핵심 경로임을 확인하였습니다. 이후 단백질 상호작용 네트워크 분석인 STRING 데이터베이스를 활용하여 기존 알츠하이머 핵심 유전자들과 밀접하게 연결된 6개의 후보 유전자를 최종적으로 선별해낼 수 있었습니다. 최종 선별된 6개의 핵심 유전자 집합인 RASG는 ITGB1, NRG1, CAV1, RHOA, AXL, FYN으로 구성되며, 이들은 알츠하이머병의 진행 정도를 나타내는 임상 지표들과 높은 상관관계를 보였습니다. 특히 로지스틱 회귀 분석을 통해 계산된 통합 바이오마커 스코어는 임상 치매 척도(CDR) 점수와 양의 상관관계를 보여, 질병의 심각도를 진단할 수 있는 새로운 가능성을 제시하였습니다. 또한 ROC 커브 분석 결과에서도 높은 AUC 수치를 기록하며 정상군과 환자군을 구분하는 유용한 지표가 될 수 있음을 입증하여 분석 결과의 임상적 가치를 더했습니다. 데이터 분석 결과를 실험적으로 검증하기 위해 연구팀은 인간 유도만능줄기세포 유래 뇌 오가노이드 모델을 구축하였습니다. 3차원 배양을 통해 실제 뇌의 구조적 특징을 모사한 이 모델에 아밀로이드 베타를 처리한 결과, 핵심 후보 유전자인 AXL과 ITGB1의 발현이 유의미하게 증가하는 양상을 확인하였습니다. 특히 ITGB1은 세포막 분획에서 뚜렷한 증가를 보여 막 단백질로서의 기능적 변화가 중요함을 시사했습니다. 이러한 결과는 전사체 분석을 통해 발굴한 유전자들이 아밀로이드 베타라는 병리적 환경에서 실제로 어떻게 반응하는지를 구체적으로 보여주는 중요한 증거가 됩니다. 마지막으로 일차 배양 대뇌 피질 신경세포 모델을 통해 세포 및 시냅스 수준에서의 변화를 정밀하게 분석하였습니다. 아밀로이드 베타 처리 시 AXL과 ITGB1은 신경 세포의 돌기뿐만 아니라 시냅스 후 부위에서도 발현이 증가하였으며, 이는 RTK의 주요 하위 경로인 PI3K-AKT 신호 전달 체계의 활성화와 긴밀하게 연결되었습니다. 결론적으로 이번 연구는 알츠하이머병 환경에서 특정 유전자들의 발현 변화가 RTK 신호 전달 교란을 유도하고, 이것이 신경계의 손상으로 이어지는 메커니즘을 명확히 규명하였습니다. 이는 향후 알츠하이머병의 새로운 진단 및 치료 전략 수립에 기여할 것입니다.
