Cohesin clustering을 이용한 새로운 genome folding 조절자 발굴
인간의 게놈은 약 2미터에 달하는 긴 길이를 자랑하지만, 직경이 10마이크로미터에 불과한 세포핵 속에 정교하게 접혀 들어가 있습니다. 이러한 게놈 폴딩은 무작위가 아닌 치밀한 조절 과정을 거치며, 인핸서와 프로모터의 물리적 거리를 조절해 유전자 발현을 제어합니다. 이 과정의 핵심 기계는 링 구조를 가진 코히신 단백질 복합체입니다. 코히신은 NIPBL에 의해 로딩되고 DNA를 밀어내는 압출 작용을 통해 염색체 루프를 형성하며, CTCF를 만나 안정화되거나 WAPL에 의해 제거되는 과정을 반복하며 게놈의 3차원 구조를 형성합니다. 코히신에 의한 게놈 폴딩 이상은 코넬리아 드 랑게 증후군(CdLS)과 같은 심각한 발달 장애를 초래할 정도로 생명 활동에 필수적입니다. 연구에 따르면 히스톤 아세틸화 리더인 BRD4가 코히신 로더인 NIPBL과 상호작용하여 게놈 폴딩을 촉진한다는 사실이 밝혀졌습니다. 하지만 복잡한 핵 내 환경에서 게놈 폴딩이 어떻게 조절되는지에 대한 이해는 여전히 부족합니다. 다양한 핵 소체, 히스톤 수정, 그리고 아직 밝혀지지 않은 신호 전달 체계들이 코히신의 활동에 어떤 영향을 미치는지 규명하는 것은 현대 분자생물학의 중요한 과제 중 하나입니다. 복잡한 조절 메커니즘을 효율적으로 찾기 위해 코히신 응집 현상을 이용한 대규모 게놈 스크리닝 전략이 도입되었습니다. 코히신 제거 인자인 WAPL이 부족해지면 코히신이 염색체에 오래 머물며 서로 충돌하여 응집하는 현상이 발생합니다. 이를 기반으로 약 7,600개의 약물 타겟 유전자를 대상으로 스크리닝을 수행하여, 코히신의 응집 현상을 억제하거나 강화하는 인자들을 분석했습니다. 고해상도 공초점 현미경과 이미지 분석 파이프라인을 통해 100만 개 이상의 세포핵을 분석한 결과, NIPBL과 WAPL 같은 기존 조절자 외에도 다수의 새로운 후보 인자들을 확보할 수 있었습니다. 스크리닝을 통해 발견된 후보 인자들이 실제 게놈 폴딩에 미치는 영향을 확인하기 위해 올리고-FISH 기술이 활용되었습니다. 이 기술은 특정 염색체 도메인 간의 물리적 거리를 측정하여 게놈 상호작용의 변화를 직접적으로 보여줍니다. 실험 결과, NIPBL과 유사한 특성을 보인 후보 인자들은 도메인 간 거리를 증가시켜 폴딩을 약화시켰고, WAPL과 유사한 인자들은 거리를 좁혀 상호작용을 강화하는 경향을 보였습니다. 이는 단순히 코히신의 물리적 분포를 바꾸는 것을 넘어, 실제로 세포 내 3차원 게놈 구조를 재구성하는 조절자로서의 가능성을 입증한 결과입니다. 구체적인 성과로 pre-mRNA 가공 인자인 BCAS2와 미토콘드리아 복합체 I이 새로운 게놈 폴딩 조절자로 규명되었습니다. BCAS2는 핵 소체인 스펙클에서 NIPBL과 결합하여 코히신의 로딩을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며, 미토콘드리아 신호 전달이 핵 내 게놈 구조에 영향을 줄 수 있다는 흥미로운 연결 고리도 확인되었습니다. 이러한 연구 결과는 게놈 폴딩이 단순히 독립적인 과정이 아니라, 세포의 대사 상태나 다양한 핵 내 구조물과 긴밀하게 소통하며 조절된다는 점을 시사합니다. 향후 폴리콤 복합체 등 추가적인 후보 인자들에 대한 후속 연구를 통해 게놈의 입체적 조절 지도가 완성될 것으로 기대됩니다.
