히스톤 탈메틸화효소 KDM5B에 의한 난소암 시스플라틴 내성 유도 기전
난소암은 초기 증상이 거의 없어 대부분 3기나 4기에 발견되는 무서운 질환입니다. 조기 진단 시 예후가 좋지만, 늦게 발견될 경우 5년 생존율은 20% 미만에 불과하며 재발률 또한 80%에 달합니다. 현재 표준 치료법으로 시스플라틴과 같은 백금 기반 항암제가 널리 사용되고 있으나, 많은 환자에게서 나타나는 높은 항암제 내성이 큰 걸림돌입니다. 초기에는 효과적일지라도 치료가 진행됨에 따라 발생하는 내성 문제는 난소암 환자의 생존율을 낮추는 핵심적인 요인이기에 이를 극복할 연구가 절실합니다. 연구팀은 항암제 내성 문제를 해결하기 위해 후성유전학적 관점에서 접근했습니다. 특히 히스톤 탈메틸화 효소인 KDM5B에 주목했는데, 환자 데이터베이스와 세포주 실험을 통해 시스플라틴 내성이 있는 난소암에서 KDM5B가 유독 과발현되어 있음을 확인했습니다. KDM5B는 히스톤 H3의 4번째 리신 잔기에 붙은 메틸기를 제거하여 유전자 발현을 억제하는 역할을 합니다. 실험 결과, KDM5B를 억제하거나 제거했을 때 내성을 가졌던 암세포가 다시 시스플라틴에 민감하게 반응하며 사멸하는 유의미한 변화가 나타났습니다. KDM5B가 내성을 유발하는 구체적인 기전은 DUSP4라는 유전자의 억제와 밀접한 관련이 있습니다. DUSP4는 세포 증식에 관여하는 MAPK 신호 전달 경로를 제어하는 브레이크 역할을 하는 인산화 효소입니다. KDM5B는 DUSP4의 프로모터 부위에 결합하여 활성화 마커인 H3K4me3를 제거함으로써 DUSP4의 발현을 낮춥니다. 결과적으로 브레이크가 풀린 암세포는 시스플라틴의 공격에도 아랑곳하지 않고 계속해서 증식하게 되는 것입니다. 이는 KDM5B와 DUSP4의 상호작용이 난소암 내성의 핵심 축임을 시사합니다. 암세포 내에서 KDM5B의 농도가 높게 유지되는 이유는 단백질 안정화 메커니즘 때문입니다. 연구 결과, 탈유비퀴틴화 효소인 USP7이 KDM5B와 결합하여 분해를 막아주는 역할을 하고 있었습니다. 반면, 내성이 없는 민감한 세포에서는 HIPK1이라는 효소가 KDM5B를 인산화시키고, 이를 인식한 FBXW7이라는 E3 리가아제가 KDM5B를 분해하여 농도를 낮게 유지합니다. 즉, USP7에 의해 비정상적으로 안정화된 KDM5B가 난소암 세포에 항암제 내성을 부여하는 상위 조절자로 작용하고 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 분자적 메커니즘은 동물 모델과 실제 난소암 환자의 조직 분석을 통해서도 증명되었습니다. KDM5B가 높고 DUSP4가 낮은 환자군일수록 생존율이 낮고 예후가 좋지 않음을 확인했습니다. 또한, USP7 억제제와 시스플라틴을 병용 투여했을 때 항암 효과가 비약적으로 상승하는 시너지 효과가 나타났습니다. 이번 연구는 단순히 내성 원인을 밝히는 데 그치지 않고, 후성유전학적 조절을 통해 기존 항암제의 한계를 극복하고 난소암 환자의 예후를 개선할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있습니다.
