BMAL1-LHX8신호축 기반 법랑질모세포종 미세환경 조절 및 표적치료 반응성 증강연구
법랑모세포종은 턱뼈에서 발생하는 치성 상피세포종으로, 주변 조직 침습성과 높은 재발률로 인해 턱뼈 적출이라는 극단적인 치료가 주로 이루어집니다. 2014년 BRAF 돌연변이의 발견으로 표적 치료의 가능성이 열렸으나, 약물 내성과 독성 문제는 여전히 큰 장벽으로 남아 있습니다. 특히 암세포 단독의 문제보다는 암 조직을 둘러싼 미세환경의 영향이 내성 형성에 결정적인 역할을 한다는 사실이 점차 밝혀지며 새로운 접근법의 필요성이 대두되었습니다. 연구팀은 법랑모세포종 특유의 미세환경에서 암 연관 섬유아세포인 AMF를 발견하고, 이를 3차원 배양 기술인 튜모로이드 모델로 구현했습니다. 실험 결과, AMF는 일반 섬유아세포보다 세포 크기가 크고 분비 활성이 높으며, 항암제인 베무라페닙에 대한 반응성을 현저히 낮추는 것으로 확인되었습니다. 이는 암세포 주변의 기질 세포들이 단순히 구조를 지탱하는 역할을 넘어, 항암 치료의 효과를 방해하는 강력한 내성 기전을 형성하고 있음을 시사합니다. 흥미롭게도 약물 투여 시간에 따른 내성 차이가 발견되면서 생체 시계와 암의 상관관계가 주목받기 시작했습니다. 모든 생명체는 약 24시간 주기의 일주기 리듬을 따르며, 이는 유전적으로 인코딩된 내인성 리듬입니다. 법랑모세포종의 미세환경에서는 이러한 생체 시계 유전자인 BMAL1 등이 비정상적으로 높게 발현되며, 원래 리듬을 가지고 진동해야 할 유전자들의 발현 패턴이 파괴되어 있습니다. 이러한 일주기 리듬의 교란은 암의 진행과 치료 내성을 가속화하는 핵심 요인이 됩니다. 심층 분석 결과, BMAL1과 호메오박스 유전자인 LHX8이 암 미세환경의 불균형을 주도하는 신호축임을 확인했습니다. 안면두개 부위에서 주로 발현되는 LHX8은 BMAL1과 결합하여 AMF의 활성화를 돕고, 약물 내성을 유발하는 니치를 형성합니다. BMAL1을 억제했을 때 LHX8과 섬유아세포 마커인 FAP의 발현이 함께 감소한다는 사실은, 생체 시계 신호 전달 체계가 암 미세환경 리모델링의 핵심 조절자로서 기능하고 있음을 분자 수준에서 입증한 것입니다. 이러한 기전을 바탕으로 BMAL1 조절제인 GSK4112를 기존 항암제와 병용 투여한 결과, 암세포의 사멸이 유도되고 종양 크기가 감소하는 시너지 효과가 관찰되었습니다. 다만 전신 투여 시 발생할 수 있는 체중 감소 등의 부작용을 해결하기 위해 나노 입자를 활용한 국소 전달 기술이 대안으로 제시되었습니다. 이번 연구는 생체 시계 조절을 통한 시간치료학적 전략이 법랑모세포종의 치료 반응성을 높이는 획기적인 암 치료 전략이 될 수 있음을 보여줍니다.
