단백질의 풀림 구조를 고려한 구조 안정성 예측 모델 개발
2024년 노벨 화학상은 인공지능을 활용해 단백질 구조를 예측하고 설계한 연구자들에게 수여되었습니다. 단백질 디자인은 감염병 치료제 개발부터 플라스틱 제거, 친환경 에너지 공정까지 인류의 지속 가능성을 위한 핵심 기술로 주목받고 있습니다. 최근 인공지능의 비약적인 발전으로 새로운 단백질을 설계하는 난이도가 낮아졌으며, 다양한 생성 모델을 통해 정교한 단백질 뼈대와 서열을 만드는 것이 가능해졌습니다. 이러한 기술적 진보는 생명공학의 패러다임을 근본적으로 바꾸고 있습니다. 디자인된 서열을 실험하기 전, 알파폴드와 같은 모델로 구조를 예측해 신뢰도를 평가하는 과정은 필수적입니다. 흔히 pLDDT 값을 단백질의 안정성이나 결합력으로 오해하곤 하지만, 이는 모델이 예측한 구조에 대한 스스로의 신뢰도를 의미할 뿐 열역학적인 안정성을 직접적으로 나타내지는 않습니다. 높은 신뢰도를 가졌더라도 실제 실험에서는 발현되지 않거나 안정성이 떨어지는 사례가 빈번하며, 이는 단백질 디자인의 성공률을 낮추는 요인이 됩니다. 따라서 실제 실험 성공률을 높이기 위해서는 안정성을 정교하게 예측할 수 있는 새로운 지표가 필요합니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 개발된 인공지능 모델 'Ebeem'은 단백질의 풀림 자유 에너지(ΔG)를 직접 예측합니다. 이 모델은 고분자 화학의 플로리 랜덤 코일 모델을 활용하여 단백질 서열 내 거리에 따른 평균 거리를 계산하고, 이를 2차원 공간상에서 확률적인 평형 상태로 구현해냈습니다. 이는 단순한 데이터 학습을 넘어 생물물리학적 원리를 모델에 내재화함으로써 기존 방식보다 물리적 실체에 훨씬 가까운 안정성 예측을 가능하게 한 혁신적인 결과입니다. Ebeem은 절대적인 안정성인 ΔG 값을 예측하므로, 서열 변이에 따른 안정성 변화인 ΔΔG를 별도의 학습 없이도 정교하게 계산해냅니다. 특히 다른 모델들이 다루기 어려운 아미노산의 삽입이나 결실 상황에서도 안정성을 일관되게 예측할 수 있다는 강점이 있습니다. 실제 단백질 발현 데이터와 비교했을 때, 기존의 pLDDT 기반 필터링보다 Ebeem의 예측값을 활용하는 것이 실험 성공률을 높이는 데 훨씬 효과적임이 입증되었습니다. 이는 연구자들이 불필요한 시행착오를 줄이고 효율적인 인실리코 엔지니어링을 가능하게 하는 강력한 도구가 됩니다. 모델의 예측 정확도는 입력되는 단백질 구조의 품질에 큰 영향을 받습니다. 연구 결과, 알파폴드 등으로 예측된 구조의 신뢰도가 높을수록 혹은 정밀한 결정 구조를 사용할수록 Ebeem의 예측 성능 또한 비례하여 향상되는 것을 확인했습니다. 또한 학습 데이터의 양이 늘어남에 따라 모델의 성능이 선형적으로 개선되는 양상을 보여, 향후 더 방대한 데이터셋이 구축된다면 더욱 정교한 예측이 가능해질 것으로 기대됩니다. 현재 Ebeem은 누구나 쉽게 활용할 수 있도록 오픈소스로 공개되어 있으며, 다양한 효소 연구와 단백질 공학의 발전에 실질적인 기여를 하고 있습니다.
