암세포는 면역세포의 공격을 피하기 위해 정교한 방어 체계를 구축합니다. 그중 하나가 세포 표면을 두껍게 둘러싸고 있는 ‘글라이코칼릭스(Glycocalyx)’라는 당사슬 층입니다. 대표적인 당단백질인 MUC1은 암세포에서 과발현되어 약 100~200nm 두께의 물리적 장벽을 형성합니다. 면역세포가 암세포를 인식하고 살상하려면 약 20~30nm의 아주 가까운 거리까지 접근해야 하지만, 이 거대한 당단백질 장벽이 면역세포의 물리적 접근을 차단하여 항암 효과를 크게 저해하게 됩니다.

이러한 물리적 장벽을 극복하기 위해 제안된 혁신적인 방법이 바로 ‘글라이코-브릿지(Glyco-bridge)’ 기술입니다. 이는 CAR-T 세포 표면에 기존의 CAR 분자와 더불어 암세포의 당 구조에 결합하는 별도의 브릿지 분자를 함께 발현시키는 방식입니다. 이 브릿지는 암세포 특이적인 당 항원인 Tn 항원에 결합하여 CAR-T 세포를 암세포 표면으로 강력하게 끌어당기는 역할을 합니다. 이를 통해 면역세포와 암세포 사이의 거리를 좁힘으로써 물리적 장벽이 존재하는 환경에서도 효율적인 세포 살상이 가능하도록 유도합니다.

연구팀은 글라이코-브릿지의 효능을 입증하기 위해 어쿠스틱 포스 마이크로스코피(Acoustic Force Microscopy)와 같은 정밀 장비를 활용하여 결합력을 측정했습니다. 실험 결과, 브릿지가 장착된 CAR-T 세포는 일반적인 CAR-T 세포보다 암세포와의 결합 친화도가 월등히 높았습니다. 특히 췌장암 모델을 대상으로 한 실험에서 암세포 표면의 당 구조를 인위적으로 조절하거나 약물을 투여해 Tn 항원 발현을 높였을 때 살상 효과가 극대화되는 것을 확인했습니다. 이는 브릿지 분자가 암세포의 방어막을 뚫고 표적을 인식하는 데 결정적인 기여를 함을 보여줍니다.

브릿지가 형성될 때 CAR-T 세포들이 자연스럽게 면역 시냅스 형성 부근으로 모여들면서 활성화가 일어나는 것으로 보입니다.

강력한 살상력만큼 중요한 것이 정상 조직을 공격하지 않는 안전성입니다. 달팽이 유래 단백질인 HPA 렉틴을 바인더로 사용한 CAR-T 세포는 항암 효과를 보였으나, 마우스 실험에서 정상 장기까지 공격하는 독성이 발견되었습니다. 하지만 이를 단독 CAR가 아닌 글라이코-브릿지 형태로 설계했을 때는 상황이 달라졌습니다. 브릿지 전략은 주 타겟인 메조텔린과 보조 타겟인 당 항원이 동시에 존재하는 종양 부위에서만 선택적으로 활성화되어, 정상 조직에 대한 독성을 최소화하면서 치료 효능을 유지하는 우수한 안전성을 입증했습니다.

글라이코-브릿지 기술은 고형암 치료의 고질적인 문제인 면역 억제 환경과 물리적 장벽 문제를 동시에 해결할 수 있는 열쇠가 될 것으로 기대됩니다. 현재는 결합력을 높여 물리적 거리를 좁히는 연구가 주를 이루고 있지만, 더 나아가 당분해효소를 직접 발현시켜 암세포의 장벽을 물리적으로 무너뜨리는 리모델링 연구도 활발히 진행 중입니다. 이러한 차세대 글라이코-엔지니어링 전략이 완성된다면, 기존 CAR-T 치료제가 정복하지 못했던 다양한 난치성 고형암 분야에서 새로운 치료의 전기를 마련할 수 있을 것입니다.